Dziecko z rzadką chorobą genetyczną leczone spersonalizowaną terapią genową

Kilkumiesięczny chłopiec z zagrażającą życiu chorobą genetyczną został pierwszą osobą na świecie, która otrzymała spersonalizowaną terapię genową, zaprojektowaną specjalnie w celu skorygowania jego konkretnej mutacji wywołującej chorobę.

U chłopca, znanego jako KJ, już w pierwszym tygodniu życia zdiagnozowano tzw. deficyt syntazy karbamoilofosforanu (deficyt CPS1). To rzadka, nieuleczalna choroba metaboliczna o podłożu genetycznym, która charakteryzuje się niezdolnością do całkowitego rozkładu produktów ubocznych metabolizmu białek w wątrobie, co powoduje gromadzenie się amoniaku w organizmie do toksycznych poziomów.

Naukowcy z Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) i Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania, wykorzystujące technikę edycji genów CRISPR, opracowali dla KJ spersonalizowaną terapię. Skorygowali oni konkretną mutację genu w komórkach wątroby dziecka, która doprowadziła do zaburzenia. To pierwszy znany przypadek spersonalizowanej terapii opracowanej z wykorzystaniem CRISPR podanej pacjentowi. Od diagnozy do podania terapii minęło zaledwie sześć miesięcy, a KJ dobrze zareagował na leczenie.

Rezultaty oraz opis terapii ukazał się na łamach pisma „New England Journal of Medicine” (DOI: 10.1056/NEJMoa2504747).

Deficyt syntazy karbamoilofosforanu

Kiedy spożywamy nadmierne ilości białka, nasze ciała rozkładają aminokwasy na amoniak. Ten jest następnie przekształcany w wątrobie w mocznik, który jest nieszkodliwy i ostatecznie jest wydalany z organizmu. Jednak u osób z deficytem CPS1, jeden z enzymów biorących udział w cyklu mocznikowym nie działa prawidłowo, więc amoniak zaczyna gromadzić się we krwi.

Objawy tego schorzenia pojawiają się zwykle wkrótce po urodzeniu i obejmują wymioty, letarg, nadmierną senność, szybki oddech i drgawki. Z czasem zaburzenie może stać się bardziej wyniszczające, prowadząc do poważnych problemów neurologicznych, opóźnień rozwojowych czy uszkodzeń wątroby.

Leczenie obejmuje dietę niskobiałkową do czasu, aż dziecko osiągnie wiek umożliwiający przeszczep wątroby. Jednak istnieje ryzyko, że w okresie oczekiwania rozwinie się niewydolność narządów. Wysokie poziomy amoniaku mogą powodować śpiączkę, obrzęk mózgu i mogą być śmiertelne. Tylko połowa dzieci z ciężkim deficytem CPS-1 przeżywa wystarczająco długo, aby otrzymać przeszczep.

Spersonalizowana terapia genowa

KJ otrzymał pierwszą dawkę około sześć miesięcy po urodzeniu. Potem dostał jeszcze dwie. Pozytywne wyniki terapii były widoczne od razu. Chłopiec zaczął przyjmować więcej białka w swojej diecie, co pozwoliło badaczom obniżyć dawkę leku potrzebną do kontrolowania poziomu amoniaku we krwi. Opracowany lek jest specyficzny dla sekwencji genetycznej KJ i nigdy nie zostanie zastosowany u innej osoby.

– Wiedzieliśmy, że metoda zastosowana do dostarczenia maszynerii do edycji genów do komórek wątroby dziecka pozwoli nam na wielokrotne podawanie leczenia. Oznaczało to, że mogliśmy zacząć od niskiej dawki, co do której byliśmy pewni, że jest bezpieczna – powiedziała dr Rebecca Ahrens-Nicklas z CHOP.

Kolejne potwierdzenie skuteczności terapii nastąpiło, gdy KJ zachorował na chorobę przewodu pokarmowego. Zwykle takie infekcje byłyby niezwykle niebezpieczne dla dziecka z CPS1. – Byliśmy bardzo zaniepokojeni, gdy dziecko zachorowało, ale ono po prostu zignorowało chorobę – wyjaśnił dr Kiran Musunuru z University of Pennsylvania, współautor publikacji.

Ahrens-Nicklas podkreśliła, że jest jeszcze za wcześnie, żeby mówić o wyleczeniu dziecka. Obecnie wyniki wyglądają obiecująco, ale chłopiec będzie wymagał stałego monitorowania. Jeśli wszystko pójdzie dobrze, może to być pierwszy przykład nowych terapii, które można dostosować do leczenia szerokiego zakresu zaburzeń genetycznych w przyszłości.

Terapie na rzadkie choroby

Dotychczas dziesiątki osób otrzymało leczenie przygotowane z wykorzystaniem techniki CRISPR. Jednak te terapie zostały zaprojektowane tak, aby można je było stosować u wielu osób z tym samym zaburzeniem. W przypadku KJ naukowcy dostosowali terapię specjalnie dla chłopca do skorygowania określonej sekwencji genetycznej w jego genomie.

Naukowcy mają nadzieję, że ich podejście zainspiruje innych badaczy do wykorzystania CRISPR w leczeniu rzadkich chorób genetycznych. Terapia została opracowana przy użyciu platformy, którą można dostosować do leczenia szerokiego zakresu zaburzeń. Otwiera to drogę do tworzenia spersonalizowanych terapii leczących inne choroby.

– Jako platforma, edycja genów — oparta na komponentach wielokrotnego użytku i szybkiej personalizacji — obiecuje nową erę precyzyjnej medycyny setek rzadkich chorób, oferując pacjentom terapie zmieniające życie, zwłaszcza gdy czas ma największe znaczenie — powiedziała dr Joni L. Rutter, dyrektor National Center for Advancing Translational Sciences w National Institutes of Health.

– Liczymy, że pokazanie, że możliwe jest opracowanie spersonalizowanej terapii dla pojedynczego pacjenta w ciągu kilku miesięcy, zainspiruje innych do zrobienia tego samego. Nie sądzę, żebym przesadzał, gdy mówię, że to przyszłość medycyny. To pierwszy krok w kierunku wykorzystania terapii powstałej z wykorzystaniem edycji genów w leczeniu szerokiej gamy rzadkich chorób genetycznych, na które obecnie w ogóle nie opracowano żadnych metod leczenia – zaznaczył Musunuru.

Źródło: National Institutes of Health, Nature, New Scientist, fot. National Institutes of Health/ CC0